Drew Weissman （MED ' 87, GRS ' 87）和Katalin Karikó科学家如何在COVID疫苗中开发革命性的mRNA技术
Drew Weissman（1987届MED， 1987届GRS）和Katalin Karikó开创了mRNA技术，从根本上重塑了疫苗开发和基因治疗的未来。佩吉·彼得森摄/宾夕法尼亚大学医学院提供
Drew Weissman （MED ' 87, GRS ' 87）和Katalin Karikó科学家如何在COVID疫苗中开发革命性的mRNA技术
它始于一次偶然的相遇，并为两位澳门威尼斯人注册网站研究人员带来了全世界的赞誉
数量惊人的改变世界的医学突破是通过机缘巧合的方式来到人类面前的。不幸和幸运给我们带来了x射线、胰岛素，以及最著名的青霉素。1928年，一位苏格兰生物学家暑假归来，发现他实验室里的细菌培养物被一种奇特的霉菌破坏了。现代医学在一瞬间发生了变化。
但是，科学家Drew Weissman（87届医学博士，87届医学博士）和他的澳门威尼斯人注册网站研究伙伴Katalin Karikó如何开发革命性的mRNA技术，为世界上最有效的COVID-19疫苗提供动力的故事要慢得多，很容易就会熄灭。他们数十年的征战经历了拒绝、毁灭性的挫折和顽强的毅力。这与运气无关。也许除了他们相遇的方式。
那是1998年。魏斯曼是一位拥有微生物学博士学位的免疫学家，他最近接受了宾夕法尼亚大学的一个职位，并试图找出如何制造更好的疫苗。大多数传统疫苗的工作原理是注射一种不活跃的、减弱的或小的病原体片段（称为抗原），以触发人体记忆的免疫反应，并在入侵者返回时启动免疫反应。但是开发这种疫苗可能需要数年时间，而且活病原体对免疫系统受损的人构成健康风险。
韦斯曼对一种叫做信使RNA （mRNA）的单链分子特别感兴趣，它给我们的细胞带来了制造蛋白质的DNA蓝图，使身体能够发挥功能。如果我们能操纵这些指令，信使rna是否能被用来制造一种全新的疫苗——一种在不将病原体带入人体的情况下产生免疫力的疫苗？
一天，当韦斯曼在办公室等着复印一本澳门威尼斯人注册网站研究期刊上的文章时，他和宾夕法尼亚大学的生物化学家Karikó聊了起来。这两位科学家意识到他们有共同的兴趣。“我一直想试试mRNA，”韦斯曼说，“复印机前有人告诉我，她就是这么做的。”
mRNA疫苗预防COVID-19感染的效果
随之而来的是一段持续了20多年的合作关系。在此期间，他们开创了信使rna技术，从根本上重塑了疫苗开发和基因治疗的未来。新的mRNA疫苗不仅被证明比传统疫苗更有效、更安全，而且它们可以被开发和重新设计，以惊人的速度应对新出现的病原体和新的变异。利用mRNA技术，辉瑞生物技术公司在几小时内设计出了冠状病毒疫苗。
现在，韦斯曼和Karikó因他们的工作而受到赞扬。今年早些时候，布兰代斯大学和罗森斯蒂尔基金会向这些科学家颁发了刘易斯·s·罗森斯蒂尔基础医学澳门威尼斯人注册网站研究杰出贡献奖。9月，他们获得了突破奖基金会颁发的生命科学突破奖。哥伦比亚大学授予他们路易莎·格罗斯·霍维茨奖，该奖项每年颁发一次，以表彰他们在医学科学方面的开创性工作。在106位霍维茨奖得主中，近一半的人后来获得了诺贝尔奖。
破解mRNA密码
从一开始，Weissman和Karikó就相信mRNA是开发新一代疫苗和治疗方法的关键。理论上，它可以指导体内的任何细胞制造任何所需的蛋白质。但实际上，有很多障碍。合成的mRNA是出了名的不稳定，往往在发挥作用之前就分解了。最接近的一次尝试是在1990年，当时威斯康辛大学的澳门威尼斯人注册网站研究人员表明，注射mRNA可以在老鼠体内产生蛋白质。然而，许多科学家对这一过程能否在人类身上复制持怀疑态度。
对于Karikó来说，从她职业生涯的早期开始，她就被mRNA迷住了。1985年，当她的实验室资金枯竭时，她离开了祖国匈牙利，在天普大学（Temple University）获得了一个低级博士后职位。四年后，Karikó搬到了宾夕法尼亚大学，在那里，她在接下来的十年里对mRNA进行了零星的发现，但始终未能获得资助。她被迫从一个实验室搬到另一个实验室，去任何她能找到愿意资助她澳门威尼斯人注册网站研究的人的地方。
当她在复印机前遇到韦斯曼时，Karikó已经被降职，没有资金，也没有实验室，四处漂泊。但韦斯曼并不在乎她缺乏资助或证书。“我从不拒绝任何事情，”他说。“RNA已经被其他人尝试过，效果不太好，但我想尝试一下。”
Karikó把她合成的mRNA带到他的实验室。魏斯曼将其注射到老鼠体内。然后他等着看会发生什么。结果出人意料，令人沮丧。mRNA在小鼠体内引发了有害的炎症免疫反应。他们生病了，有些人死了。韦斯曼回忆说：“卡蒂抑郁是因为这意味着mRNA不能用于治疗。”“你不能给人一些让人生病的东西。”
但两位科学家都没有准备放弃mRNA的前景。他们花了数年时间调查炎症的原因，又花了数年时间澳门威尼斯人注册网站研究如何预防炎症。
2005年，他们取得了突破。
通过改变mRNA的四个组成部分之一，即核苷，Weissman和Karikó发现他们修改过的mRNA可以在人体免疫系统的雷达下飞行，不再引起炎症。这改变了游戏规则，他们都知道这一点。
随着这一障碍的清除，合成mRNA的临床应用似乎是无限的。定制的mRNA一旦注射到体内，就可以命令细胞产生任何所需的蛋白质序列。
韦斯曼说，这其中有“巨大的可能性”。科学家们相信他们的技术有可能改变医学，为无数新疫苗、治疗性蛋白质和基因疗法打开大门。
这个想法可能过于激进而难以理解。在2005年发表在《免疫》杂志上之前，几家主要的医学杂志拒绝了他们的澳门威尼斯人注册网站研究报告。澳门威尼斯人注册网站研究人员为他们的澳门威尼斯人注册网站研究将在科学界产生的冲击波做好了准备。
“我告诉凯蒂，我们的电话马上就要响个不停了，”韦斯曼回忆道。但是什么也没发生。我们没有接到一个电话。”
由于缺乏兴趣，澳门威尼斯人注册网站研究人员深感沮丧。尽管如此，他们还是获得了专利，并于2006年成立了一家名为RNARx的公司，专注于开发针对多种疾病的mRNA疗法。但最终资金耗尽，公司倒闭。
在他们发表了突破性的发现五年后，他们的发现引起了两位生物技术新人的注意：马萨诸塞州剑桥的莫德纳（Moderna）。以及德国的BioNTech。两家公司最终都获得了魏斯曼和Karikó的专利授权。（Karikó）于2013年被BioNTech聘用，该公司后来与美国制药巨头辉瑞（Pfizer）合作开发疫苗。这两家公司现在也支持韦斯曼的实验室。)
2019年底，当一种神秘病毒的不祥报道开始从中国武汉出现时，Moderna和BioNTech多年来一直致力于开发mRNA流感疫苗和其他疗法。中国一公布新型冠状病毒的基因组序列，两家公司就开始竞相研发疫苗。
mRNA疫苗对人有效吗？
辉瑞- biontech和Moderna疫苗采用了同样聪明的机制。注射一针特殊编码的mRNA会指示某些细胞制造臭名昭著的COVID-19刺突蛋白，使这些细胞能够短暂地伪装成病毒，并教会免疫系统识别它。注射后几周内，mRNA会自然分解，不留痕迹，留下对冠状病毒的强大免疫力。
尽管韦斯曼对这门科学很有信心——他已经在动物模型上澳门威尼斯人注册网站研究了20种不同的疫苗，并取得了巨大的成功——但他还是急于看到人体试验的结果。韦斯曼说：“在科学上，我们知道对老鼠有效的方法很少对人类有效，而对猴子有效的方法有时对人类有效。”“所以我非常紧张，不知道它能否在人类身上起作用。”
人体临床试验的结果表明，疫苗非常安全，预防COVID-19感染的有效性为95%。韦斯曼很高兴。2020年12月，他和Karikó一起在宾夕法尼亚大学接种了第一次疫苗。
“这是一个激动人心的时刻，”他说，回顾他们向世界展示这种非凡分子前景的长期努力。“我们经历了很多低谷期，很多次自我反省，很多次想弄清楚为什么事情不顺利。但我们从未失去希望，因为我们都看到了mRNA不可思议的潜力。”
自2020年12月美国食品和药物管理局首次授予COVID疫苗紧急使用授权以来，已有近2.19亿美国人接种了疫苗，其中绝大多数人接种了辉瑞- biontech或Moderna疫苗。
我们经历了很多低谷期，很多次自我反省，很多次弄清楚为什么事情不顺利。但我们从未失去希望。”
哥伦比亚大学的David Ho是该国领先的病毒学家之一，他称他们的澳门威尼斯人注册网站研究是“对大流行产生巨大影响的COVID疫苗的重要先驱”。科学界的其他一些人认为，韦斯曼和Karikó应该获得诺贝尔奖，因为他们在mRNA方面的突破性发现。
魏斯曼泰然自若。“我们从一开始就知道我们所做的事情具有巨大的潜力，”他说，“但并不是每个科学家的工作都是这样的。如果RNA没有起作用，没有人会听说我和凯蒂，我们也会退休，去养老院。”
mRNA技术的未来
这些天来，韦斯曼似乎有点怀念他可以相对默默无闻地工作的时光。“我过去和现在都很安静、害羞，不太外向，”他说。“我一直很喜欢独自在实验室里工作，没有太多的关注。记者、颁奖委员会，所有你能想到的人都想和我说话——这是最艰难的事情。”
在有限的闲暇时间里，韦斯曼喜欢通过设计更多的国内创新来放松自己。他的妻子玛丽·艾伦（Mary Ellen）是一名儿童心理学家，她说：“当他找不到解决问题的办法时，他就在我们的房子上盖房间。”这对夫妇有两个女儿，蕾切尔和艾莉森。
“我建造屏风门廊、厨房、浴室和游戏室，”韦斯曼说。“我喜欢建造。我敢肯定这是遗传自我爸爸的。”他的父亲是一名工程师，拥有一家设计卫星光学反射镜的公司。他的母亲是一名牙科保健师。
韦斯曼描述了他在马萨诸塞州列克星敦无忧无虑的童年。“在街上踢足球，在附近闲逛，制造麻烦。”高中时，他在科学方面的天赋显露出来。他说：“我一直对生物学很感兴趣，上过一流的理科课程。”
他在布兰迪斯大学学习生物化学和酶学，并于1987年在波士顿大学获得免疫学和微生物学的医学博士/博士学位。在波士顿实习后，他在美国国立卫生澳门威尼斯人注册网站研究院（National Institutes of Health）获得了奖学金，在那里他与Anthony Fauci （Hon. ' 18）密切合作，Anthony Fauci现在是美国国立卫生澳门威尼斯人注册网站研究院国家过敏和传染病澳门威尼斯人注册网站研究所所长，他将其描述为“我澳门威尼斯人注册网站研究兴趣的伟大驱动力之一”。
魏斯曼对他的前导师受到的党派攻击感到失望。“我认为这很可悲。我从没想过人们会因为托尼试图拯救生命和做正确的事情而攻击他，”他说。“美国处理这种疫苗和大流行本身的方式绝对是荒谬的。持续的政治化是可怕的。”
他对美国管理大流行的方式感到失望，这使他把重点放在世界其他地区的疫苗获取上。魏斯曼目前正在与泰国、马来西亚、南非和卢旺达等国政府合作，开发和测试成本较低的COVID疫苗。
在韦斯曼看来，新冠病毒变体带来了巨大挑战。他说，mRNA疫苗的美妙之处在于，调整编码以对抗德尔塔病毒或其他新菌株“是一件简单的事情”。制造一种全新的疫苗需要几周的时间。”
他把目光投向了一个更雄心勃勃的目标：一种泛冠状病毒疫苗。他解释说：“在过去的20年里，已经发生了三次冠状病毒流行。“你必须假设还会有更多。我们现在正在澳门威尼斯人注册网站研究一种疫苗，可以预防可能出现的每一种变异。我们的想法是，我们将把它作为一种让世界免疫的方式，防止下一次大流行在未来发生。”
8月份发表在《自然》（Nature）杂志上的实验结果显示，到目前为止，在老鼠身上的实验结果很有希望。但韦斯曼并没有止步于冠状病毒。他正在澳门威尼斯人注册网站研究其他大约20种疫苗，从疟疾到艾滋病毒，其中一些已进入临床试验阶段。他的实验室还在探索新的基因疗法，以治疗囊性纤维化和遗传性肝病等免疫缺陷。
最有希望的项目之一是治疗镰状细胞性贫血，这是一种严重影响非洲人后裔的慢性遗传疾病。现有的治疗方法是一个劳动密集型的过程，包括从病人身上取出骨髓，用一种经过改造的病毒治疗，这种病毒旨在传递健康版本的镰状细胞基因，然后把骨髓放回病人体内。韦斯曼说：“问题是，在撒哈拉以南的非洲地区，每年有20万人患有镰状细胞病，而每次治疗都要花费50万美元。”
利用mRNA技术，Weissman开发了一种基因疗法，可以一次注射治疗镰状细胞性贫血。他说：“我们已经教会（mRNA）如何靶向骨髓干细胞，这样它们就能修复基因并治愈疾病。”这种疗法在老鼠身上取得了成功，很快将在猴子身上进行试验。
“一旦我们让镰状细胞疗法起作用，就会有几百种其他骨髓遗传疾病可以应用，”他说，以及肝脏和肺部遗传疾病。他相信，随着时间的推移，mRNA基因疗法可以为阿尔茨海默氏症和帕金森症等毁灭性神经系统疾病的澳门威尼斯人注册网站研究带来希望，这些疾病的澳门威尼斯人注册网站研究进展令人失望。
与此同时，像Moderna和BioNTech这样的生物技术公司正在推动mRNA应用的发展，包括个性化癌症疫苗和自身免疫疗法。
韦斯曼通常给人的印象是务实和谦逊，但当他展望未来时，他听起来真的对他和Karikó发明的技术的惊人潜力感到敬畏：“这真的令人兴奋。这是无限的。”
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