Bostonia

2012年1月，生物医学工程师穆罕默德·扎曼（Muhammad Zaman）接到了一个朋友打来的令人不安的电话。拉合尔发生了骚乱，凑巧的是，扎曼的父亲在这座巴基斯坦城市度过了大半生。人们死于一种神秘的疾病，所有的受害者都有一个共同点：他们都在旁遮普心脏病澳门威尼斯人注册网站研究所接受过治疗。在旁遮普省政府采取澳门威尼斯人注册行动，没收了一些用于治疗患者的药物，然后将它们送到英国进行测试之前，已有200多人死亡。要找到答案还有很长的路要走，但拉合尔当地的药物检测是出了名的不可靠。英国实验室报告说，卡拉奇生产的一种降压药被一种抗疟药污染了，这种抗疟药的原始有效成分看起来与降压药中的有效成分非常相似。这种化学物质的组合使抗疟药进入骨髓，达到致命的剂量。用药理学的语言来说，凶手是“不合格的药物”。

扎曼是工程学院生物医学工程教授和霍华德休斯医学澳门威尼斯人注册网站研究所教授，他对此并不感到惊讶。在巴基斯坦，他还是个孩子的时候，他和他的母亲会穿过整个城镇，到一家特定的药店买药，那里的药被认为比他家附近的药店更不可能掺假。“这只是体制的一部分，”他说。“这就像你去一家很棒的面包店或餐厅。直到很久以后，我才意识到生活不应该是这样的。”

对扎曼来说，拉合尔的死亡事件再次提醒人们，一个严重的健康风险困扰着许多发展中国家：假药或劣药。

“不合格”一词最常用于描述药品生产质量太差，其成分要么有毒，要么很少或根本没有有效成分。有时这种缺陷是故意的，如伪造或假药，尽管“假药”一词也用于描述无证制造商生产的有效药物。大多数情况下，这是由于发展中国家常见的那种马虎或不卫生的生产，在这些国家，质量控制不是优先考虑的，安全生产实践的执行力度很弱或根本不存在。例如，在巴基斯坦这个拥有近2亿人口的国家，联邦检查员的数量约为24人。

澳门威尼斯人注册网站研究人员说，确定不合格或伪造药品的财务影响具有挑战性。在对健康的影响方面，最近的一项澳门威尼斯人注册网站研究估计，在39个非洲国家中，由于质量低劣的疟疾药物而失去生命的儿童人数高达数十万。

由于许多人在服用不合格药物后并没有立即死亡，因此对死于不合格药物的人数没有准确的估计。

世界卫生组织（WHO）进行的一项澳门威尼斯人注册网站研究发现，2013年，不合格的抗疟药导致撒哈拉以南非洲地区12万多名5岁以下儿童死亡，牛津大学热带医学教授、波士顿大学公共卫生学院客座教授保罗·牛顿（Paul Newton）参与撰写了这项澳门威尼斯人注册网站研究。世卫组织在2008年进行的另一项澳门威尼斯人注册网站研究发现，尼日利亚检测的抗疟疾药物中有64%不合格。当同一项澳门威尼斯人注册网站研究考察喀麦隆、埃塞俄比亚、加纳、肯尼亚、尼日利亚和坦桑尼亚的抗疟药时，它发现267个样本中有28%不合格。

而且这个问题并不局限于发展中国家。2012年，马萨诸塞州弗雷明汉的新英格兰复方中心（New England Compounding Center）一种用于治疗背痛的类固醇被一种真菌污染，导致60多人死亡。

扎曼说，对不合格药物造成的死亡人数没有真正准确的估计，因为许多人并不总是立即死亡。一种药物可能需要几周或几个月才能杀死一个人。即使这种药物没有毒性，只是无效，它最终也可能导致那些指望它能拯救自己的病人死亡。

到2012年，他已经听说了太多因不合格药物而死亡和受伤的故事，他决定为此做点什么。他一直在开发一种便携式设备，可以在现场快速方便地测试药物的纯度。

扎曼很快表示，不合格药品问题的解决方案并不仅仅在于技术。答案将来自许多方面，包括监管机构和政策制定者，他们是SPH全球卫生副教授Veronika Wirtz的澳门威尼斯人注册网站研究重点。网络技术卓越的跟踪能力提供了其他答案。这就是Shabbir Dahod的省份，他是TraceLink的总裁兼首席执行官，这是一家基于云的供应链管理公司，可以检查从工厂到药房的药品的真实性。

这三个国家都在独立工作，以解决这个已经肆虐了30年的全球性问题，当局表示，这个问题每年都在恶化。

在过去的五年里，扎曼走遍了非洲和亚洲，了解了可以用来测试药物的工具。很多都没有成功。有些已经很多年没有使用过了，通常是因为没有人知道如何使用它们。他意识到，我们需要的是一种廉价、便携、易于使用的设备，它可以快速判断一种药物是真药、假药，还是介于两者之间。

扎曼与澳门威尼斯人注册网站研究人员Darash Desai（12、12专业）、Nga Ho（15、15专业）、Andrew Acevedo（19专业）、Zohar Weinstein（20专业）、Katie Clifford（12专业澳门威尼斯人注册网站研究生院，18专业澳门威尼斯人注册网站研究生院）、Andrea Fernandes（10专业澳门威尼斯人注册网站研究生院，15专业澳门威尼斯人注册网站研究生院）和澳门威尼斯人注册网站研究科学家Atena Shemirani合作，构建了一个工具箱大小的单元，使用微流体传感器来检测与不同药物结合的分子。将药物溶解在少量水中，加入第二种溶液，在15分钟内，化学反应发出荧光，显示出特定药物中有效成分的含量。

这款名为PharmaChk的设备令人印象深刻，赢得了美国国际开发署资助的促进药品质量项目下的美国药厂公约的初始拨款，以及2012年拯救出生时生命：发展的重大挑战项目25万美元的种子拨款。扎曼还获得了医学与创新技术整合中心的资助，并得到了医疗设备企业家沃尔夫冈·克鲁尔和国家大学发明家和创新者联盟（现称为VentureWell）的重要帮助。2014年，他从拯救出生生命组织（Saving Lives at Birth）获得了200万美元的“规模化转型”资助。

ENG公司的穆罕默德·扎曼（Muhammad Zaman）制造了一种工具箱大小的设备，可以显示特定药物中有效成分的含量。Jackie Ricciardi摄

他现在正在加纳测试PharmaChk，从抗疟疾药物开始。“他们是非洲的一个大问题，”他说。“每年有2.15亿疟疾病例，其中很大一部分在非洲，非洲30%到50%的患者服用的是劣质药物。”

他说，到目前为止，他的团队已经在加纳进行了大量的测试，该设备与发展中国家用于类似目的的其他更昂贵或更笨重的最先进仪器一样有效。扎曼说，如果PharmaChk的表现符合预期，能够快速、轻松地提供准确的结果，他将扩大测试药物的种类，包括用于减少产后出血的子宫强直剂。他还将把触角延伸到印度尼西亚，在那里他将在抗疟疾药物上测试该设备。

他说：“下一步是让PharmaChk在加纳的大型公立医院等现实环境中呆上三个月，看看会发生什么。”“我们想证明，我们可以很好地处理一个小问题，然后扩大它。”

美国食品和药物管理局（FDA）遇到了一个问题。Shabbir Dahod有一个解决办法。

那是2003年，在西海岸工作了几年之后，达霍德回到了马萨诸塞州，他最近的工作是在微软（Microsoft），负责公司的大部分知识管理和协作。他对麻省理工学院自动识别实验室桑杰·萨尔马（Sanjay Sarma）正在进行的澳门威尼斯人注册网站研究很感兴趣，那里的工程师们正试图教会计算机通过观察单个物体来识别它们。

达霍德说：“最后，他们说，‘我们为什么不把某种标识符，比如射频识别码，放在每个物体上呢？’”

无线射频识别（RFID）代码就像类固醇上的条形码一样，使澳门威尼斯人注册网站研究人员能够存储和共享如此多的信息，以至于沃尔玛很快将其应用于其供应链管理系统。Dahod正在寻找新的机会，他了解到FDA正在寻找一种可以帮助跟踪药品从生产到零售的技术。

该机构认为，这种追踪可以将合法药品与掺假和不合格产品区分开来，这些产品助长了几十年来在世界各地不断增长的危险的不合格药品灰色市场。这也是一项尚未执行的联邦法律所要求的。

早在1988年，对不合格药品的担忧就迫使国会通过了《处方药营销法案》（PDMA），该法案禁止销售药品样品，也禁止以低价在海外销售的药品重新进口。新法律还要求批发商追踪并报告其产品的血统，并要求各州保留记录，记录批发商销售的药物。PDMA主要针对批发商和制药行业的做法，遭到了几个行业团体的反对，他们的反对说服了FDA淡化了一些谱系法规，并搁置了追踪要求。

到2003年，在执行法律的多次尝试和更多的阻力之后，该机构正在寻找一个可能受到较少阻力的解决方案。所有行业组织的产品都自愿遵守一个全面的跟踪系统，这似乎是一个安全的赌注。Dahod对供应链管理的商业价值有着深刻的理解——“供应链，”他说，“是大多数企业的核心和灵魂”——基于Sarma实验室的工作，他有了一个想法。

“根据我对初创企业的经验，你会寻找一个特定的市场来追求，”他表示。“我们一直在寻找一个具体的问题，我们发现，与此同时，FDA正在评估麻省理工学院正在开发的技术；它有一个澳门威尼斯人注册网站研究假药的特别工作组。”

“如果信息不匹配，”Dahod说，“它将无法进入我们的系统”，它的缺失将对系统用户发出警告。

Dahod与Sarma实验室的澳门威尼斯人注册网站研究人员合作，将注意力转向了“制药领域”，他说。他的初创公司SupplyScape建立了一个使用RFID和序列化技术的原型，能够通过供应链的几十个阶段跟踪数百万件商品。为了测试它的市场可行性，他给全国各地制药公司的供应链负责人打了电话（“任何愿意给我回电话的人”），他还会见了FDA的代表，他说，这些代表对他们看到的东西很满意。他的原型用RFID编码标记物品，这些编码经过加密以保护数据，其中可能包括一系列信息，从原料的来源到销售这些产品的药店的地址。至少在理论上，它将使供应链上任何节点上的任何人——制造商、批发商、分销商、药房所有者——都能扫描药品的包装，并看到其整个谱系。虽然它不能保证假药不会流向消费者，但它会让检查产品来源变得容易得多。

2004年2月在马里兰州举行的新闻发布会上，FDA发布了一份长达37页的报告《打击假药》，声称在寻找解决方案的过程中，它已经找到了“普遍支持采用电子跟踪和追踪技术”，并且“RFID被认为是保障供应链安全的最具潜力的技术”。制药公司的老板们都在场，达荷德也在场，他被要求展示他的原型。8个月后，美国食品和药物管理局宣布，它打算促进自愿使用RFID标签。该机构要求行业在2007年之前采用这项技术，并要求SupplyScape建立一个试点项目，以便制药公司可以进行测试。第一家参与调查的公司是辉瑞公司（Pfizer），该公司急于追踪其最常见的假药伟哥（Viagra）的来源。

“从那时起，我们开始澳门威尼斯人注册网站研究核心标准和技术，”Dahod说。2009年，SupplyScape演变为TraceLink，现已发展成为一家全球性公司，在伦敦、孟买、新加坡拥有260名员工，公司总部位于马萨诸塞州北雷丁。TraceLink将其数据转移到云端，创建了一个网络架构，使制药供应链中超过26万个生命科学实体可以快速交换数据，以满足跟踪和追踪处方药的全球法规。

Dahod说：“我们与生命科学公司合作，管理他们的信息，并与他们的贸易伙伴合作。”“我们给他们序列号，他们告诉我们批号、有效期和其他信息。我们知道产品是什么时候购买的，什么时候发货的。这是一个复杂的网络，有许多实体相互交换信息。这将产生数十亿条记录，该行业需要存储长达9年的时间。”

该公司现在为近50%的制药商追踪数据。达霍德说，它把不合格和假药排除在TraceLink网络之外，从而防止它们渗入市场。“如果信息不匹配，”他说，“它将无法进入我们的系统，”而它的缺失将给系统用户敲响警钟。

尽管PDMA自1988年以来发展缓慢，但该系统即将进入翘曲速度。2017年11月，一项针对新英格兰配药中心悲剧而通过的新联邦法律将要求制药商及其承包商用唯一序列号标记单一处方药单位。类似的法律很快在几个欧洲国家以及印度、土耳其、韩国和巴西生效，为TraceLink打开了新的市场。

当Dahod通过共享数十亿比特信息的全球计算机网络来解决不合格药物的困境时，SPH的Wirtz采取了非常不同的策略。她指出了可以阻止不合格药品销售的政策和监管变化，并特别关注发展中国家。

2014年至2016年，Wirtz担任《柳叶刀》基本药物政策委员会的联合主席，该委员会去年发布了一份74页的报告，内容涉及全球必要药物的可获得性，其中包括对发展中国家药物质量和安全性的调查。该委员会发现了几个希望的理由：一些国家正在加紧努力就质量标准达成一致，包括手机应用程序在内的一些新技术有望帮助卫生服务提供者和消费者发现问题药物。但该委员会也报告了一些坏消息：“假药的复杂程度似乎在增加，它们的数量也在增加，”并补充说，这种增长可能是更好的报告的结果。

Wirtz说：“有质量保证的药物问题非常重要，不仅在危害方面，而且在效率方面。”“特别是在资源很少的低收入和中等收入国家，拥有真正有效的产品非常重要。否则我们就浪费了稀缺的资源。”

《柳叶刀》委员会的报告讲述了一个两岁女孩Adwoa的故事，她发烧三天，母亲Grace不得不去当地一家商店购买抗疟疾药物。医生给了格蕾丝三片松散的药片，并告诉她一次给孩子半片，其余的在两天内服用。当药物无法冷却Adwoa发烧的身体时，她的家人赶紧把她送到医院，在那里她被诊断出患有脑疟疾，如果她没有得到治疗，这种综合症几乎肯定会杀死她，而且通常会导致永久性的脑损伤。澳门威尼斯人注册网站研究人员后来发现，给予Adwoa的抗疟疾药物缺乏足够的有效成分。

对Wirtz来说，Adwoa的故事太熟悉了。《柳叶刀》委员会报告称，就在去年，在缅甸，两种用于治疗丙型肝炎的不同药物的包装上错误地标注了一家从未生产过这两种药物的制造商的名称。当世界卫生组织在15个中等收入国家检查用于加速分娩的米索前列醇的质量时，其澳门威尼斯人注册网站研究人员发现，215种产品中只有55%含有正确数量的有效成分，7%不含任何有效成分。《柳叶刀》委员会还指出，2006年巴拿马有100多名儿童死亡，原因是有毒的二甘醇被掺入了扑热息痛（也被称为对乙酰氨基酚止痛药）口服液中。

《柳叶刀》委员会发现，自2011年世卫组织开始鼓励此类报告以来，国家药品监管机构（NMRAs）和其他采购机构向世卫组织的快速警报系统提交了1000多份不合格和伪造药品的报告。但委员会认为，即使像国家药品监督管理局这样的权威机构对不良药品有所警惕，它们中的许多机构也缺乏采取有意义澳门威尼斯人注册行动所需的资源。

Wirtz说，NMRA“不一定是卫生部长最宠爱的孩子。”大多数机构人手少，资金也少。“结果是，他们会说，‘哦，我们真的需要再进行一次质量检查吗？我们两年前才做过一次。我们再等两年吧。’”

Wirtz说：“有些机构可能会通过采购药品或运输药品赚钱。”“他们可能对了解药物的质量不感兴趣。”

她说，即使知道了一种药物的来源，它的风险仍然存在疑问。这是因为不同的国家对什么是良好生产规范（GMP）标准有不同的看法，而且许多国家的定义与国际上建立的定义不同步。欧盟委员会提到的一项澳门威尼斯人注册网站研究发现，低收入和中等收入国家的44家仿制药生产商遵守了本国的GMP标准，但只有不到三分之一的仿制药生产商符合世卫组织或药品检验合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme）制定的全球标准。药品检验合作计划是欧洲自由贸易协会（European Free Trade Association）创立的《药品检验公约》（Pharmaceutical Inspection Convention）的延伸。

Wirtz认为，与不合格药物的斗争必须从几个方面进行，从官僚到技术。她和委员会成员希望看到世卫组织成功的药品资格预审规划（PQP）得到显著扩展，该规划对国际供应商销售的药品进行资格预审。PQP始于1987年的儿童疫苗，现在对全球64%的婴儿进行免疫的疫苗进行资格预审。它赢得了非营利组织全球基金（Global Fund）的支持，该组织致力于抗击艾滋病、结核病和疟疾，现在只购买通过资格预审的药物。

“这个项目很有效，”Wirtz说，他的澳门威尼斯人注册网站研究是由比尔和梅林达·盖茨基金会资助的。“它在网站上公布了所有的结果，所以你可以去看看哪些产品经过了质量测试。”

尽管如此，她说，世卫组织的项目在太少的国家发挥作用。2016年1月，只有6个非洲国家和6个亚洲国家的药品质量控制实验室获得了世卫组织的资格预审。Wirtz希望看到更多的国家加入进来，或者采取类似于肯尼亚的做法。在肯尼亚，基本药物和用品使命组织（Mission for Essential Drugs and Supplies），一个基于信仰的卫生组织的集体，运营着自己的质量控制实验室。从1997年到2015年，集体测试的结果被广泛发表，帮助将药物的失败率从大约35%降低到5%。

Wirtz说，解决这个问题的其他办法可能会在科技领域找到。她引用了Zaman的PharmaChk作为一个有希望的例子，还有其他的例子，比如Minilab，它使用色谱法来识别虚假或不合格的产品。她说，目前有700多个迷你实验室在70个国家投入使用，几乎不需要经过培训的人就可以在现场使用。虽然委员会没有提到TraceLink的名字，但它引用了该公司使用的跟踪和追踪技术的总体承诺。

委员会的报告指出：“已经提出了一系列广泛的技术，从唯一序列号到射频识别标签，微型可食用片剂标签，以及短信服务验证。”

Wirtz在《柳叶刀》杂志上的澳门威尼斯人注册网站研究还提到了移动电话技术，这种技术使消费者能够在包装上划一个面板，并扫描一个特殊的一次性代码来验证产品的真实性。欧盟委员会警告说，正如技术经常出现的情况一样，提供的解决方案很可能会被更多的技术所破坏。事实上，在尼日利亚已经有人尝试利用这样一种基于手机的系统。“我们将需要多种工具，”Wirtz说。“我们需要在合适的环境下使用合适的工具。我们越来越接近了，但这仍然是一个相对年轻的领域。”