揭示一个令人费解的蛋白质过程
一种新的工具测量和控制蛋白质聚集，这是几种疾病的关键因素
莉兹·希利著
一条共同的线索将阿尔茨海默病和II型糖尿病等看似无关的疾病联系在一起。这条线被称为蛋白质聚集，当蛋白质聚集在一起时就会发生。这些复合物是许多疾病的标志，但最近也与有益功能联系在一起。
尽管蛋白质聚集在生物学中很普遍，但许多原因和后果尚不清楚。这在很大程度上是因为没有简单的、标准化的澳门威尼斯人注册网站研究工具来澳门威尼斯人注册网站研究活细胞中的这种现象。现在，助理教授Ahmad S. Khalil （BME）与来自麻省理工学院和怀特黑德生物医学澳门威尼斯人注册网站研究所的同事们一起，建立了一个名为yTRAP（酵母聚集蛋白转录报告）的合成遗传工具，以定量地感知、测量和操纵活细胞中的蛋白质聚集。这项澳门威尼斯人注册网站研究发表在《细胞》杂志的封面故事上，详细介绍了该团队如何开发yTRAP，然后用它来澳门威尼斯人注册网站研究各种蛋白质聚集体，包括疾病相关蛋白、rna结合蛋白和朊病毒。
朊病毒是一种特殊的、可遗传的聚集形式，最著名的是在哺乳动物中传播神经退行性疾病。但它们也被生物体用来执行各种各样的有益功能，这些功能刚刚开始被发现。利用这个新工具，Khalil和他的团队创造了传感器来追踪朊病毒和其他蛋白质的聚集，操纵朊病毒来设计细胞中的合成记忆，识别出可以治愈朊病毒细胞的基因，并使高通量澳门威尼斯人注册网站研究能够了解影响蛋白质聚集及其后果的因素。尽管yTRAP是在酵母中开发和测试的，但它可以让科学家测试和开发目前无法治愈的疾病的治疗方法，并有可能在其他类型的细胞中开启新的有益功能。
除了跟踪朊病毒状态外，yTRAP还可用于控制这些状态。因为朊病毒是可遗传的，一旦它们在细胞中被触发，后代的所有细胞都会继承相同的朊病毒状态。“朊病毒在生物学上相当于一个拨动灯的开关——你不必把手指放在开关上就能让灯亮着，”哈利勒说。
他们利用朊病毒这种类似于光开关的遗传特性来制造一种合成记忆装置。热激活朊病毒聚集在一批细胞中，温度越高，形成的聚集越多。然后，10代之后，从未接触过热量的细胞保持了与前代细胞相同的聚集水平。这种合成细胞记忆装置就像在光线上安装一个调光开关——光线越亮，细胞群中形成的聚集体就越多。此外，澳门威尼斯人注册网站研究人员使用yTRAP作为一种方法的一部分，以识别可用于从根本上关闭朊病毒的基因，从而使澳门威尼斯人注册网站研究人员能够在另一个方向上切换光开关。
哈利勒和他的团队还演示了该工具如何用于澳门威尼斯人注册网站研究其他蛋白质，包括rna结合蛋白。酵母和人类中的许多这些蛋白质与朊病毒有相似之处，这些相似之处的突变与ALS等神经退行性疾病有关。在该工具的帮助下，他们发现了易于聚集的rna结合蛋白，监测了它们聚集的后果，并进行了高通量筛选，以观察一种蛋白质的聚集如何影响另一种蛋白质。
“蛋白质聚集可以导致细胞获得或失去一种功能，”哈利勒说。“这可能有益也可能有害。例如，它可以使细胞在压力条件下存活，或者改变其代谢功能来消化不同类型的糖。而这些有益功能的发现往往是偶然的。”哈利勒希望通过yTRAP改变这种状况。
yTRAP提供的所有这些功能将使澳门威尼斯人注册网站研究人员能够发现新的蛋白质聚集体，跟踪它们的复杂行为，寻找改变蛋白质聚集的因素和药物，作为目前无法治愈的神经退行性疾病的潜在治疗方法，或者，从另一方面来说，弄清楚如何开启聚集体的有益功能。