基因猎人
寻找疾病的遗传根源
Unraveling Alzheimer’s Disease
A five-part series on
Alzheimer’s 澳门威尼斯人注册网站研究 at BU
第4部分 /遗传学
Unraveling
阿尔茨海默病 /第4部分
基因猎人
寻找疾病的遗传根源
阿尔茨海默病是一种流行病。 它会攻击大脑的神经细胞，导致记忆丧失、行为改变、思维混乱和语言能力下降。 它影响了超过500万65岁及以上的美国人，除非科学找到治疗方法，否则到2050年，这一数字预计将增加到1380万。 Alzheimer’s and other forms of dementia are projected to cost the nation $236 billion this year and the figure could reach $1 trillion by 2050, according to the 阿尔茨海默氏症协会.
在波士顿大学，数十名澳门威尼斯人注册网站研究人员正在寻找可能导致早期诊断和干预以预防或延迟疾病的测试，进行可能导致治疗和最终治愈的临床试验，努力了解遗传风险因素，并澳门威尼斯人注册网站研究阿尔茨海默氏症对护理人员的影响。
The 波士顿大学阿尔茨海默病中心, established in 1996, is one of 31 such centers nationwide funded by the 美国国立卫生澳门威尼斯人注册网站研究院 and dedicated to conducting research into the disease, enhancing clinical care, and providing education.
In this special report, 但是今天 examines the work of five BU researchers.
I1984年，年轻的医学遗传学家林赛·法雷尔（Lindsay 法瑞尔）在印第安纳大学医学院（Indiana University School of Medicine）攻读博士学位，澳门威尼斯人注册网站研究患有亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease）的家庭。亨廷顿舞蹈病是一种毁灭性的遗传性疾病，会导致大脑神经细胞萎缩，导致无法控制的运动、痴呆，最终导致死亡。
一天，他走进导师的办公室，看到一份巨大的家谱摊在桌子上。 “这是新的亨廷顿氏病谱系吗？”他问。 “不，”他的顾问回答。 “这是阿尔茨海默病。”
法瑞尔 他从未听说过阿尔茨海默氏症，他的导师也没有什么信息可以分享：“我只知道一点点，”他说，“但我们会找到答案的。”
三十年后，阿尔茨海默病已经从默默无闻的疾病一跃成为全国讨论的焦点。 And 法瑞尔, BU Distinguished Professor of 遗传学, chief of biomedical genetics, and a BU 阿尔茨海默病中心 faculty member, is a leader in studying the genetics of the disease. 他说，今天，基因澳门威尼斯人注册网站研究为理解和治疗阿尔茨海默氏症提供了最大的希望。
“我们已经看到，仅从遗传学角度来看，多种生物途径在某种程度上与这种疾病有关，”法雷尔说。 “我希望从这些基因靶点中出现预测阿尔茨海默氏症的可靠生物标志物和有效的治疗方法。 他们会结出果实的。”
所有塑造我们身体的蓝图，从肚脐到脑干，都存在于我们的基因中。 基因是一段携带制造单一蛋白质指令的DNA。 For example, a gene called 应用程序 spells out the code for amyloid beta precursor protein (also called 应用程序), a key player in Alzheimer’s disease. 许多基因都有变异——代码的部分因人而异，例如，一个女人的眼睛是蓝色的，另一个女人的眼睛是棕色的。
“我们已经看到，仅从遗传学角度来看，多种生物途径在某种程度上与这种疾病有关，”法雷尔说。
在医学遗传学的早期，也就是法雷尔刚开始澳门威尼斯人注册网站研究的时候，科学家们只针对最简单的遗传疾病，比如由单个基因突变引起的亨廷顿舞蹈症。 他们通过收集详细的患者信息、绘制家族谱系、分析家庭成员的基因变异，并对数据进行统计分析，以寻找与未知疾病基因相关或追踪的线索，来解决这些疾病。 当科学家们了解到基因可能在哪里时，他们会煞费苦心地在染色体上“漫步”，从相关的基因变异开始，用荧光染料标记一个微小的已知序列，然后一点一点地解码越来越长的DNA片段，直到发现一些不同寻常的东西。
This method, called linkage analysis, although slow and labor-intensive, led scientists in the early 1990s to discover the genes for Huntington’s disease, cystic fibrosis, and the 乳腺癌易感基因1 form of breast cancer. 然后，法雷尔和其他科学家瞄准了更难的目标：与早发性阿尔茨海默氏症相关的基因，这是一种罕见的由澳门威尼斯人注册网站传给孩子的疾病，只占病例的0.1%左右。 患有这种疾病的人通常在40多岁和50多岁时出现症状。 In 1991, scientists in London were the first to find genetic variants associated with early-onset Alzheimer’s—mutations in the 应用程序 gene that cause the body to dramatically increase production of beta-amyloid, the sticky protein fragments that form plaques in the brains of Alzheimer’s patients. Soon afterward, 法瑞尔 and colleague 彼得·圣乔治·希斯洛普 at the Cambridge Institute for Medical 澳门威尼斯人注册网站研究 in England, discovered two genes, presenilin 1 and presenilin 2, which code for proteins involved in processing 应用程序. Almost all cases of familial early-onset Alzheimer’s are caused by variants of these two genes and a third, 应用程序.
这三种基因的发现鼓舞了包括法雷尔在内的澳门威尼斯人注册网站研究人员，他们的目标是澳门威尼斯人注册网站研究更棘手的问题：晚发性阿尔茨海默病，这是一种更常见的疾病，通常发生在65岁以后的人群中。 A team of Duke researchers led by Allen Roses scored an early victory in 1993, using linkage analysis to find that variants in a gene called APOE substantially increase or decrease a person’s risk of getting late-onset Alzheimer’s.
“这是一个革命性的发现，”法雷尔说。 “At the time, the known primary role of apolipoprotein E—the protein encoded by APOE—was to transport cholesterol. 谁能想到阿尔茨海默病和胆固醇有关系呢？ 此外，这一发现不仅适用于阿尔茨海默病。 遗传学家认为，我们可以用这个治疗糖尿病，我们可以用这个治疗癌症，我们可以用这个治疗所有的疾病。 然而，事实并非如此。”
早发性或“家族性”阿尔茨海默病 罕见，仅占病例的0.1%左右。 It strikes between the ages of 30 and 60 and is caused by three known genes: presenilin 1, presenilin 2, and 应用程序.
晚发性阿尔茨海默氏症 更为常见，通常影响65岁以上的人群。 没有单一基因导致这种疾病，但已有20多种基因变异被证明可以增加或减少易感性。
晚发性阿尔茨海默病被证明是一个微妙的克星。 与疾病相关的基因并没有遵循一个熟悉的、可预测的模式从澳门威尼斯人注册网站到孩子。 相反，科学家们看到的是分散的亲属患病——可能是几个表兄弟姐妹或少数兄弟姐妹——甚至没有患病的亲属。 这种不可预测的遗传模式意味着，像亨廷顿舞蹈症那样，这种疾病不是由单一基因引起的，而是由许多基因引起的，每个基因都有一定程度的风险。
在法瑞尔所说的阿尔茨海默病遗传学的黑暗时代里，这个领域跌跌撞撞了十年。 “Between the years 1997 and 2007, t在这里 were more than 1,000 papers reporting associations in about 400 genes, but none of them except APOE turned out to be correct,” he says, noting that many scientists at the time based their discoveries on statistical analyses in a relatively small samples of patients. “在阿尔茨海默氏症的澳门威尼斯人注册网站研究中，我被一些人称为No博士，”他说。 “人们会发表文章，然后我们会报告说，我们没有看到任何证据，通常是在更大的样本中。 所以这个领域非常沮丧。”
The 人类基因组计划 spawned the technology and infrastructure that finally pushed the field forward, allowing scientists to hunt for genes through genome-wide association studies, or GWAS. 用于GWAS的新技术允许科学家以合理的成本和相对较短的时间检查数千甚至数万名阿尔茨海默病患者和年龄匹配的非阿尔茨海默病患者的基因组，并检查基因组中排列的数百万种变体。 GWAS是一门大规模的科学，而法瑞尔已经成为一名领导者。
“很长一段时间以来，每个人都想说，‘我发现了这个基因。’ But it’s not possible to do it alone anymore,” says longtime 法瑞尔 collaborator 卡梅拉亚伯拉罕, a MED professor of biochemistry and pharmacology and experimental therapeutics. “这些变异对疾病风险的影响很小，我们需要大量的澳门威尼斯人注册网站研究对象才能找到它们。 把科学家聚集在一起，忘记自己的自我——这是最重要的。”
法瑞尔 is one of nine principal investigators on the ongoing National Institute on Aging (NIA) 阿尔茨海默病测序项目, and one of five leaders of the 阿尔茨海默病遗传学协会, which is also funded by the NIA. 通过汇集和分析许多小型澳门威尼斯人注册网站研究的数据，这些澳门威尼斯人注册网站研究小组发现，与晚发性阿尔茨海默氏症相关的基因变异存在于基因组的20多个不同位置，这些基因会影响从炎症到脂质代谢等一系列事情。 每一项发现都为仍不完整的大图景提供了线索。
“最终，治疗不会是一刀切的，”法瑞尔说。 “有些人有一系列的风险因素——一些是遗传的，一些是其他的——可能会导致疾病。”
“对于阿尔茨海默氏症，我们还没有完全了解其潜在的过程。 The fundamental first step, the underlying pathology—that’s not known,” says 理查德Sherva, a MED research assistant professor of biomedical genetics, who works with 法瑞尔. “这些关联澳门威尼斯人注册网站研究是了解这一点的好方法。”
法雷尔还用一种更传统的方法寻找阿尔茨海默氏症的基因。 例如，他和他的同事们认为，包括SORL1在内的一个蛋白质家族，在细胞周围运输其他蛋白质，可能在阿尔茨海默氏症中发挥作用。 在五年多的时间里，他和来自多伦多大学和哥伦比亚大学的合作者澳门威尼斯人注册网站研究了来自四个不同民族和种族群体的6000多人的DNA样本：高加索人、非洲裔美国人、加勒比-西班牙裔美国人和以色列-阿拉伯人。 They found that certain variants of the SORL1 gene are more common among people with late-onset Alzheimer’s. 此外，不同族群之间的遗传特征也有所不同； 在这种情况下，白种人和非裔美国人表现出不同的变体。 Published in 自然遗传学 in 2007, SORL1 was only the second gene, after APOE, to be linked to late-onset Alzheimer’s, and the first to demonstrate racial differences in disease risk variants in the same gene.
亚伯拉罕说：“事实证明，种族背景对这种疾病的发展非常重要。” 她和法勒正在澳门威尼斯人注册网站研究一种叫做AKAP9的蛋白质，这种蛋白质有法勒发现的变异，与晚发性阿尔茨海默氏症有关，这种变异只出现在非裔美国人身上。 这种变异至关重要，因为65岁至74岁的非裔美国人患阿尔茨海默氏症的可能性是白种人的三倍多，而75岁至84岁的非裔美国人患阿尔茨海默氏症的可能性几乎是白种人的两倍。 “在生化层面上，我们需要知道：这在大脑中起了什么作用？她说。 “只有通过了解参与生化途径的蛋白质，我们才能设计出合理的药物。”
“最终，治疗不会是一刀切的，”法雷尔说。 “有些人有一系列可能导致疾病的风险因素——一些是遗传的，一些是其他的； 如果你能够识别它们，这将为新的治疗方法的发展提供信息，然后医生可以应用最适合个人的特殊治疗。 这是对未来个性化医疗的一瞥。”
November has been designated as National Alzheimer’s Disease Awareness Month.
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